A segunda temporada continua focada na luta constante de Chuck para manter sua vida de espião e vida real à medida que ele se torna mais acostumado a ser um espião. Mais informações sobre o projeto Intersetorial são reveladas. O Fulcrum, uma organização de espionagem hostil que cobiça o Intersetorial, é mais fortemente considerado o principal antagonista da temporada. Chuck e Sarah continuam se aproximando, complicando o relacionamento entre os ativos.
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